癌症疫苗研发的难点在于什么？

近年来，随着人们对癌症认识的不断加深以及对肿瘤治疗的不断探索和创新，我国对癌症疫苗研发已经取得了一些突破。虽然相关研究取得了一定的进展和突破，但仍存在一些技术难点。例如：在不同癌症中，疫苗的安全性与有效性存在较大差异（例如一种癌症中有一种特定病毒株可以导致肿瘤中所有疫苗都失效）。

由于疫苗缺乏特异性以及在体内不能有效地诱导产生特异性免疫反应(CAR-T)(如HER2)等相关基因也可能是导致疫苗失败的重要原因(HER2缺乏导致疫苗失败）。目前临床上针对多种癌症采用多种疫苗进行治疗仍面临不少问题：临床试验中是否安全有效需要更多样本进一步验证；疫苗是否能够持续产生较长时间且可重复的免疫反应，这些都是摆在科研人员面前十分棘手的问题和挑战。癌症疫苗研发的难点在于一下几个方面：

一、目前无法预估癌症疫苗的安全性。

免疫原性：由病毒引起的疫苗不良反应主要表现为疫苗接种后的局部反应，如局部红肿疼痛、发热、荨麻疹、局部硬结、局部感染等。一般疫苗接种后3-5天会出现局部反应，主要表现为注射部位肿胀、疼痛等。特异性：癌症疫苗不良反应的出现主要是由于疫苗产生抗体刺激机体免疫系统产生抗体所致。

由于癌症细胞往往具有特异性，如癌细胞可以特异性地杀伤健康细胞，并且具有特异性，因此癌症疫苗的特异性决定了其治疗效果。在肿瘤靶向疫苗方案中，由于肿瘤细胞表面表达抗肿瘤蛋白 TIL受体(TIL ROS)可能会诱导 T细胞表面 TIL ROS受体激活、诱导 TIL ROS基因表达。因此，如果想要开发针对癌症的多抗原免疫疗法（例如 CAR)以增强对癌症的免疫力，需要对特定的 CAR受体进行特异修饰或改造以产生更强的抗原刺激机体内 T细胞反应。副作用：疫苗不良反应主要表现为注射部位疼痛、发热、瘙痒、红肿、硬结（可分为局部硬结和全身硬结）及疼痛和疲劳等反应。此外，由于多种 CAR受体导致患者体内的抗体表达水平降低从而导致某些部位的肿瘤消退或复发。

二、癌症疫苗CRA-T的应用经验不足。

CAR-T治疗是一种新型、可广泛用于血液及实体瘤的治疗方法，目前在癌症领域应用广泛。虽然研究人员已经研发出多种不同类型、不同靶点的CAR-T疗法，但仅有少数临床试验显示出了疗效，大多数患者尚处于疾病的恢复期。随着疾病进展,CAR-T疗法仍不能完全治愈肿瘤。

另外，由于目前免疫疗法与治疗手段单一、费用高昂等问题，制约着CAR-T治疗的发展。为了进一步提高CAR-T疗法的有效性，更好地利用其治疗作用，研究人员开发了以细胞因子抗原为基础的新型CAR-T疗法。CAR-T疗法利用各种抗原特异性蛋白（包括针对特定肿瘤的抗体类抗原蛋白、针对特定靶点的抗体类抗原蛋白）作为细胞因子并诱导机体产生抗肿瘤活性。

三、CAR-T细胞针疫苗对不同癌症类型的疗效针对性不足。

CAR-T细胞治疗在不同癌症类型的应用中均存在明显的优势，例如:CAR-T细胞在多种癌症中均能取得较好的疗效、CAR-T细胞可有效地通过体内各种不同生长因子刺激 T细胞增殖等[4]。此外，通过对CAR-T细胞在多种癌症中治疗作用展开深入研究，已有许多结果显示CAR-T细胞治疗癌症的安全性、有效性和长期安全性都较好[5]。不过仍存在一些挑战需要克服：首先是由于不同的CAR-T细胞所释放相应抗体存在较大差异，会导致患者所接受CAR-T细胞治疗后发生临床综合征和副作用；其次是由于CAR-T细胞对不同类型癌症所表现出的生物学活性差异较大，这些差异可能会影响对CAR-T细胞或其他细胞治疗方案效果的评价。因此，对于CAR-T细胞治疗癌症后临床综合征和副作用的分析也是今后相关研究需要关注的重点之一。

此外，由于不同类型癌症均存在大量不同基因突变体如HER2缺失、DLBC1突变、 MET突变等都会对CAR-T细胞的表达产生不同影响，因此也需要研究不同类型癌症中不同基因突变对CAR-T细胞疗效评价和不良反应报告的影响。目前临床上针对多位癌症进行了多中心临床研究[6]。

四、多肽疫苗及其他肿瘤类疫苗对其他癌症肿瘤免疫治疗时的安全性不足

目前，针对不同肿瘤类疫苗的安全性评价方法多种多样。通常采用抗体检测、免疫荧光成像等方法对疫苗的安全性进行评估。例如：使用多肽疫苗或小分子疫苗进行肺癌检测时，发现抗体水平在检测到肿瘤后不久即开始下降，这表明抗体检测在癌症中的应用尚需进一步研究。而在使用非灭活CAR-T疫苗时，发现对免疫反应抑制(ER)的敏感程度与肿瘤大小、患者是否出现疲劳、免疫原是否产生等因素有关。

因此，开发针对不同癌症人群及肿瘤类型的免疫反应疗法很有必要，以提高抗癌效果。除了肺癌之外，其他癌症（如乳腺癌）中也可以采用基因靶向免疫治疗方法进行治疗。例如：利用基因靶向作用于肝癌病人细胞的 DNA （脱氧核糖核酸）合成抗体(cDNA),在肝细胞癌患者中抑制HER2表达的细胞因子诱导肝癌产生肿瘤缩小，且该方法比单纯依靠免疫检查点抑制肿瘤生长更为有效。

五、多基因多靶点联合杀伤疫苗的应用策略不充分。

基于肿瘤疫苗和多基因杀伤疫苗的发展，已有多个研究团队在联合杀伤疫苗方面取得了一定的进展。目前，联合杀伤疫苗可用于多种癌症患者，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、前列腺癌以及膀胱癌、鼻咽癌、皮肤癌等。同时联合杀伤疫苗还可以用于其他癌症的治疗，例如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌等。

此外，多肽联合攻击和免疫治疗可以提高治疗效果、降低治疗成本和患者生存时间。目前，联合杀伤疫苗的研究和应用主要集中于HER2/HER2+TP53基因、HER2诱导的白血病、乳腺小叶恶性肿瘤、肝癌及胰腺癌等方面。随着联合靶向抗癌疫苗的研究与应用增加，该技术的安全性及有效性成为未来研究热点：是否能持续产生较长时间且可重复的免疫反应？

六、总结

虽然癌症疫苗研发取得了一定的进展，但仍然面临诸多问题，例如：癌症疫苗能否在人体内长期保持良好的安全性和有效性，疫苗能否在人体身上产生长达10年之久的可重复免疫反应，能否在不同癌细胞中诱导出多种抗癌策略，还需要更多样本量地测试癌症疫苗是否有效，目前研发癌症疫苗仍面临不少问题和挑战，但我们有理由相信随着科技的发展以及人们探索创新的热情不断高涨，癌症疫苗研发将会取得重大进展，癌症疫苗能够有效地保护机体免受疾病困扰，减少或避免因不良反应导致的死亡风险。癌症相关基因突变将会成为未来研究热点之一。