发作性睡病怎么诊断和治疗？

~ 发作性睡病（narcolepsy）的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出。本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素（hypocretin，Hcrt）神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1（Hcrt-1）的含量，国际睡眠障碍分类-第3版（International Classification of Sleep Disorders, 3rd edition, ICSD-3）将发作性睡病分为两型：
1. 发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病（narcolepsy with cataplexy），以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；
2. 发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病（narcolepsy without cataplexy），通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。
由于本病发作时患者的警觉性仿竖与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力，常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。本病从发病到确诊一般经历2～10年。现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。
发作性睡病的诊断一、发病情况
流行病学资料显示，猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%～0.18%，我国患病率约为0.033%。受2009年冬季流感病毒流行的影响，中国华北地区、华东地区2010年发作性睡病新发病例数约为历年的3倍。北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率显著增加6～9倍，分析认为导致2010年发病率增高的原因可能与2009年冬季甲型H1N1流感感染及接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗关系密切。还有研究发现上呼吸道化脓性链球菌感染与发作性睡病存在关联。此外，研究者观察到本病发病前，20%～40%的患者曾遭遇强烈情感刺激。目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病，多数报道称男性患病比例略高于女性。
（一）临床表现
发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等。
1. 日间过度睡眠（excessive daytime sleepiness, EDS）：绝大多数病例均有日间发作性过度睡眠，这是最重要的主诉。EDS表现为：白天难以遏制的困倦或陷入睡眠；白天小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒；在单调、无刺激的环境中更容易入睡；一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作，而呈现出一些无意识的行为或刻板动作；无论患者夜间睡眠时间长短，EDS每日均会发生；伴有注意力和精神运动警觉性的波动。
2. 猝倒发作（cataplexy attacks）：猝倒发作表现为清醒期突然发生的双备码大侧骨骼肌肌张力下降而意识相对保留。猝倒发作被认为是快速眼球运动（rapid eyes movement, REM）睡眠片段解离与插入的表现，是发作性睡病最具特征性的临床表型。猝倒发作通常在EDS出现后1年内发生，罕见病例先出现猝倒发作。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发。负面情绪如愤怒、悲伤等也可能触发猝倒发作。猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛，甚至仅为视力模糊（眼肌受累），也可影响到颈部、上肢和下肢，引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至跌倒等，呼吸肌通常不受累。猝倒发作时间通常短暂（< 2 min），可以迅速得到完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激可能引发持续的猝倒发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（status catapleticus）。
3. 夜间睡眠障碍（nocturnal sleep disturbance）：夜间睡眠障碍包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的模旁是与梦境相关的入睡前幻觉（hypnagogic hallucinations）和睡眠瘫痪（sleep paralysis），发生于33%～80%的患者。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的梦境样体验，一般多为恐怖或不愉快的内容，也可发生在觉醒前，可发生于20%～65%的发作性睡病患者中。通常为视觉或体感幻觉（如"灵魂出窍"感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。幻觉可伴随猝倒发生，也可发生于猝倒后或睡眠瘫痪时。睡眠瘫痪是发生在入睡时或从睡眠向觉醒转换过程中，患者体验到运动不能的症状，此时患者虽然意识清醒，但无法自主运动或讲话，持续数十秒到数分钟，在有意识努力控制下或外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。睡眠瘫痪时常伴有呼吸困难的感觉和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验。
（二）伴随疾病
1. 向心型肥胖：向心型肥胖在儿童及嗜睡症状严重的患者中更为常见，可在发病后1年内出现体重急剧增加。其原因可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动、瘦素-生长素系统功能紊乱有关。
2. 性早熟：国外报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道比例为7.4%，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。
3. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）：发作性睡病人群中OSAS的患病率超过24.8%，显著高于普通人群。
4. REM睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）：RBD在发作性睡病人群中发生率为36%～61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，且前者起病时间更早。目前尚无证据显示发作性睡病相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。
5. 焦虑或抑郁：25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%～57%的发作性睡病患者伴有情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏。导致发作性睡病患者焦虑或抑郁的主要原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。而焦虑、抑郁又常常加重患者的社会与家庭功能损害。
6. 偏头痛：有报道称猝倒型发作性睡病患者中偏头痛发病率显著增高，为20%～45%，女性略多于男性。
二、诊断标准
根据ICSD-3的分类标准，发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断标准如下。
（一）发作性睡病1型的诊断标准
发作性睡病1型需同时满足：
1. 患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
2. 满足以下1项或2项条件：
① 有猝倒发作（符合定义的基本特征）。经过标准的多次小睡潜伏期试验（Multiple Sleep Latency Test，MSLT）检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象（sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs）。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图（nocturnal Polysomnogram, nPSG）检查。nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。
② 免疫反应法（immunoreactivity）检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3。幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或白天打盹时间延长；如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查；患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平低下或难以检测时，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。
（二）发作性睡病2型的诊断标准
发作性睡病2型需同时满足：
1. 患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作

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