难治性癫痫的诊断治疗策略

难治性癫痫(refractory epilepsy)或顽固性癫痫(intractable epilepsy)是指临床经过迁延,对抗癫痫药物(AEDs)治疗反应差的一组癫痫病人，即3种一线药物采用“最理想”的剂量单独或合并使用2年以上仍有癫痫发作。国内定义为：频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用适当的一线ADEs正规治疗，药物稳态血浓度在有效治疗范围内，无严重的药物副反应;至少观察2年发作仍不能控制，影响日常生活;无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。难治性癫痫约占癫痫治疗人数的20-30。

一.难治性癫痫的原因

(一)医源性难治

1.诊断错误

将非痫性事件误为癫痫，特别见于儿童。20-25神经系统正常的患者以及60智能低下的儿童经发作评估确定为非痫性事件，应根据首发年龄、病史中关键情节、合理的辅助检查(如视频长程EEG、多导睡眠图等)加以鉴别。对特定人群,有癫痫也疑有假性发作的儿童、智能低下的儿童,早期视频EEG监测有助于确立诊断,并避免过度抗痫药物治疗。

2.选择药物不恰当 对发作类型判断失误，未选用一线AED。应仔细斟酌和应用针对发作类型的AED。

3.药物剂量不恰当 剂量过小不能达到有效治疗血浓度，过大则诱使发作加重，口服药物后至少需要5-6个药物半衰期的时间方能达到稳态血浓度。 因此,判断药物的最大最隹疗效应充分了解AEDs的推荐剂量和主要药代动力学参数。

4. 药物配伍不恰当

药物代谢存在个体差异，肝酶诱导作用的AEDs(如CBZ、PHT、PRM、PB)联合应用加速药物代谢而不能达到有效血浓度。显然,新一代抗癫痫药物较少参与药代动力学的相互作用。除了FBM, 新一代抗癫痫药物几乎不影响其他抗癫痫药物的药代动力学，但具有肝酶诱导作用的AEDs会加快新一代抗癫痫药物(除了GBP和VGB)的清除，VPA(肝酶抑制剂)则减慢FBM和LTG的清除。同时应注意，非抗痫药物与抗痫药物的相互作用以及对痫性发作的影响。还应考虑，不同作用机制的AEDs联合应用，理论上可扩大药物的抗惊厥谱。

5.撤药发作(Withdrawal seizure)

关于停药的时间，一般的原则为：至少2年以上无临床发作、EEG无痫性活动;逐渐减药，撤至停历时3～5年以上。对330例至少2年无癫痫发作，单药治疗≥1年的患者，比较和评价了他们继续单药治疗或者单药逐渐撤停后癫痫的复发率和复发的危险因素。结果表明，停药者再发癫痫的危险是继续治疗者的2.9倍。继续单药治疗组29例(28)、停药组113例(50)有再次发作(46例是在完全停药后发生，67例是在减量过程中发生)。前组6个月、12个月、24个月、36个月、60个月时癫痫的缓解率分别为95、91、82、80和68，后组则分别为88、74、57、51和48。COX风险模型多变量分析显示，撤药、活动性疾病病期(≥3年)、癫痫发作缓解年限(≤5年)、异常精神状态、部分性癫痫综合征都是癫痫复发的危险因素[6]。虽然，EEG痫性活动本身并不影响停药后的预后，但停药前EEG呈现不规则的广泛的棘慢波显然有临床的高复发率(67)，无痫性放电或有其他类型痫性放电的儿童停药后的复发率为33。

6.患者用药依从性差，或存在不良生活方式和习惯。

(二)真性难治

1.原发性结构异常 见于先天性发育不良和某些遗传性疾病。

(1)先天性发育不良：①局限性大脑皮质畸形。根据异常细胞的成熟和分化程度分为小卵圆形神经元、小而发育不良的星形胶质细胞、巨胞神经元、神经元起源的气球状细胞、胶质起源的气球状细胞。皮质下白质亦有异常细胞，有髓纤维少故灰白质境界不清。同一患者有多种病理图象的重迭存在。②灰质异位和多小脑回。灰质异位呈结节状或板层状，偶可见于不同神经元迁移疾病的综合征中。在多小脑回处，皮质神经元常常不分层或仅为四层，偶在局限性皮质畸形处更为明显。③微小发育畸形。可以观察到软膜下神经元、皮质第2层和第3层神经元增加、软脑膜神经胶质异位、持续大脑皮质柱状构型、大脑皮质内神经元和/或胶质簇状分布、不规则的板层结构伴异常神经纤维网、大脑表浅部位过度髓鞘化、白质内孤立的异位神经元和血管周围胶质卫星、齿状回颗粒细胞弥散存在。④一侧巨脑。最有特征性的诊断依据是大脑皮质深部和白质过度髓鞘化，密度增加。

(2)遗传性疾病:

染色体基因突变引起的神经发育缺陷如构成神经皮肤综合征的脑面血管瘤、结节性硬化等。结节性硬化脑病变包括室管膜下巨细胞性星形胶质细胞瘤合并钙化、皮质结节等。注意神经影像学的鉴别，有的结节在病理上酷似局限性皮质畸形或神经节胶质瘤。

2.继发性的病理因素 包括各种后天获得性损伤或疾病。主要有：

海马硬化(或称颞叶内侧硬化、Ammon角硬化，HS)伴或不伴有海马以外的病理性改变。已有报道,反复部分性继发全身性发作以及癫痫持续状态的患者存在进行性海马硬化;大约6500次发作，海马容积减少50。在难治性癫痫，55-64.3有HS;有HS者，83为难治性癫痫;无HS者，难治性癫痫的发生率为49。58的颞叶癫痫患者HS病灶处检测到大量淀粉样体(CA)，当硬化改变很轻微时CA可视作HS的标志，并与硬化程度相关。

脑肿瘤，病理类型有：①混合神经元胶质瘤，如神经节细胞胶质瘤、胚胎期发育不良性神经上皮瘤(DNET)、少突星形胶质瘤、多形性黄色星形胶质细胞瘤、非典型纤维型星形胶质细胞瘤和结节性硬化的皮质结节。②胶质瘤，各种分化程度的星形胶质瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤。③血管瘤、骨脂瘤等。④肿瘤和发育畸形并存，常见于混合性神经元胶质瘤如神经节细胞胶质瘤或DNET和皮质畸形同时存在。各脑叶肿瘤难治性癫痫的发生率分别为：颞叶34.6、额叶17.9、顶叶10.3、枕叶5.1。

脑血管疾病，如动静脉畸形(AVM)、海绵状血管瘤、动脉瘤性蛛网膜下腔出血、脑出血或脑梗死(包括子宫内或围产期卒中)和偏身惊厥-偏瘫-癫痫(HHE)综合征。

中枢神经系统感染性疾病或慢性炎症。

免疫性疾病，如多发性硬化、重症肌无力或其他系统性结缔组织病。

代谢性疾病，如溶酶体病、线粒体脑肌病。

慢性酒精中毒。

Alzheimer病。

瘢痕或铁质沉积、钙化。头部外伤、炎症、缺血引起的瘢痕脑回中常见到铁质的沉积，且常常围绕在血管瘤或AVM周围。含铁血黄素、胶质疤痕和泡沫状小体构成病理图象，后者被认为是星形胶质细胞相关结构，与神经纤维网铁沉积有关。

3.脑内存在多药耐药基因(MDR1)

MDR1编码的P-糖蛋白是从细胞内向外转运疏水分子的能量依赖性泵，当P-糖蛋白在脑中过度表达，AEDs被转运出细胞导致药物效应衰减。Sisodiya检测了3种不同病因(胚胎期发育不良性神经上皮瘤8例、局灶性皮质发育不良14例及海马硬化8例)的难治性癫痫患者手术切除部位与周围正常组织中MDR1及多药耐药相关蛋白(MRP1)的表达，发现肿瘤结节或硬化海马内的反应性星形胶质细胞以及发育不全的神经元内都有密集多量的MRP1、MDR1免疫活性表达，其程度强于邻近正常组织中胶质纤维酸性蛋白阳性的反应性星形胶质细胞，提示耐药蛋白的过度表达降低了致痫性病灶间质内药物浓度，患者的耐药性是由于AED在脑中蓄积不足。

4.诱发癫痫的因素持续存在。

三.难治性癫痫的预告因素

(一)癫痫的药物控制率

1.发作类型与药物控制率(sillanpaa, 1993) 失神性发作接近100;强直阵挛性发作(GTCS)59-98;部分性运动性发作54;复杂部分性发作(CPS)42;West综合征 40-50;Lennox-Gastaut综合征20-40;混合性发作33。如果将癫痫的药物控制率定在60作为对AEDs治疗反应好的话，那么，上述后5种类型均有可能发展为难治性癫痫。

2.癫痫起源部位与药物控制率(Semah, 1998) 颞叶癫痫为20(无HS的颞叶癫痫为31，有HS的颞叶癫痫为10，颞叶癫痫合并其他部位双重病理改变如HS、脑发育畸形或多脑叶病灶等仅3);顶叶癫痫为33;枕叶癫痫35，额叶癫痫37。由此可见，颞叶癫痫是最常见的难治性癫痫，HS是引起难治的主要决定因素。

3.神经影像学提示的脑结构异常原因与药物控制率 卒中后癫痫54;血管畸形50;肿瘤46;头外伤30;皮质发育不良24;HS 11;重迭病灶 3;MRI正常42。另一项平行研究表明，部分性发作患者癫痫的药物控制率在HS为42,皮质发育不良为54,皮质萎缩为55，皮层胶质增生为57，原发性肿瘤为60，脑梗死67，

MRI正常58。

(二)难治性癫痫的高危因素

部分性发作预示“难治”的高危因素有：①获得性脑损伤;②神经功能缺损;③精神发育滞缓;④发病年龄早;⑤发作类型，或合并多种发作类型：West综合征、Lennox-Gastaut综合征、复杂部分性发作或合并强直阵挛性发作;⑥发作频率高，病程长，有癫痫持续状态病史;⑦脑电图示泛化的痫性活动。Semah还对部分性癫痫的预后因素进行了多变量回归分析。Kwan则认为某些癫痫患者从一开始就是难治性癫痫，而不是随病程演变形成，因为这些患者在病程早期就已显现出一些“难治”的临床特征，如基础脑结构异常、治疗前已有20次以上的发作、对第1种AED无效。高度的耐药性癫痫往往提示HS或脑发育畸形，这些患者改用第2种AED后14有效，两种药物联合应用也仅3奏效。也许由于血脑屏障药物转运体的表达差异，AED进入致痫病灶有限，在未达到神经毒性浓度前难以发挥理想效应。

Rantala(1999)对婴儿痉挛症(即West综合征)及Lennox-Gastaut综合征(LGS)的预后也进行了研究。资料显示，在婴儿痉挛症，23-54演变为LGS;而LGS，20-36有婴儿痉挛症病史。既有婴儿痉挛症又有LGS的患者均存在基础脑疾病, 预后差; 而隐源性婴儿痉挛症无1例演变为LGS，预后较好。87的症状性婴儿痉挛症和全部的症状性LGS有先天性或基因缺陷导致的脑畸形、进行性脑病、染色体异常及不同的综合征，因此可以认为，婴儿痉挛症的预后以及与LGS的相互关系取决于婴儿痉挛症的病因和基础脑病变性质(如进行性脑病、进行性脑病伴水肿及EEG高度失律和视神经萎缩、脑畸形、染色体异常、结节性硬化、新生儿窒息伴脑室出血、木偶人综合征)而不是癫痫本身。

四.难治性癫痫的诊断治疗策略

(一)诊断策略

1.癫痫发作?假性发作?合并存在?

2.癫痫发作的类型及综合征分类?

3.是否可以找到明确的病因或诱发因素?

4.药物的选择、剂量、血药浓度及副反应?患者的依从性如何?

(二)治疗策略

排除医源性难治因素，更合理地使用现有药物。

1.AEDs的11条评价标准

多重作用机制;理想的药代动力学特点;药物相互作用小;抗癫痫作用谱宽;血药浓度检测简捷易行;安全性好，无特异性体质反应存在;无镇静作用;神经心理影响小;无潜在致畸性;不产生远期副作用;医师便于使用。

2.药物应用策略

正确确定癫痫综合征，选准用足1种针对性AED(有效、副作用小、经济);当第1种AED已达最大耐受量且血药浓度在治疗范围内而发作只能部分控制时，考虑多药治疗，加用1种药物可能较选择第2种单药治疗有效(选用或加用不同于第1种药物作用机制的AED、代谢性相互作用小、副作用小);如果第2种药物完全控制了发作，可考虑在完全无发作6月后缓慢撤去第1种药物，并仔细地记录有无发作。如果两种药物均不能完全控制发作，应重新评估诊断、考虑是否有手术指征、是否需要2种以上的药物治疗。

有证据认为，CBZ可能加重儿童的某些全身性发作，VGB可能加重肌阵挛性发作，PHT、CBZ、GBP加重青少年肌阵挛性癫痫，特别值得注意的是PHT和CBZ会加重Lennox-Gastaut综合征中的某些发作类型。虽然VPA与TPM的联合应用被认为是较好的组合，但有个案报告，在TPM存在的情况下，VPA易诱发高氨血症及高氨性脑病，表现为突然出现的意识障碍，局灶性神经症状和体征，发作频率增多。脑病非剂量依赖性效应，其可能的发生机制是①谷氨酰胺合成减少，肾脏产氨增加;②抑制了氨甲酰磷酸合成酶;③肉毒碱的利用率减低，故肝氨代谢减慢。停药后，这种并发症通常在数天或数周内逆转。

总之，对新发生的癫痫应首选单药治疗，对难治性癫痫单药治疗常常不能获得完全控制时，熟练应用不同机制的药物可能会提供更好的效果。

注：加巴喷丁(GBP)，丙戊酸(VPA)，拉莫三嗪(LTG)，噻加宾(TGB)，卡马西平(CBZ)，苯妥因(PHT)，非氨酯(FBM)，托吡酯(TPM)，氨己烯酸(VGB)，苯巴比妥(PB)