脑血管痉挛的现代诊断和治疗

半个世纪以来，动脉瘤性蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)一直是神经科学领域中的研究热点之一，现已部分解决了CVS的诊断、治疗、预防及预后等问题，但还依然存在着不少令人难以理解及亟待解决的问题。在治疗方面，CVS的病死率和残疾率由20世纪60年代的30下降至80年代的15。据统计，SAH患者中有12的CVS在未治疗前就已死亡，25于24 h内死亡，另外有40～60的患者于30 d内死亡，可见其危害之大［1］。

SAH患者转归不良的3个重要原因为：①SAH的直接结果，包括急性缺血性神经功能缺损(actue ischemical neurological disorder，AIND)、血肿和脑水肿；②再出血，在SAH后2周时发生率达到约20；③CVS可造成脑缺血或脑损害，是动脉瘤破裂后引起死亡或残疾的主要原因。在动脉瘤手术或血管内治疗的技术和疗效提高的情况下，再出血的问题已得到了较好的解决，对CVS预防和处理的研究显得愈来愈重要。

1 、定义

CVS已成为临床术语，专指一种特殊类型的脑动脉收缩。Mayberg [2]定义CVS为SAH后脑底大动脉延迟出现的狭窄，常常伴有受累血管远端分布区的灌注减少。在文献上出现过的指相同情况的术语包括：SAH后血管病变（post-subarachnoid hemorrhage vasculopathy），SAH的收缩性血管病变(constrictive angiopathy of subarachnoid hemorrhage) [3]。

2 、 诊断方法

2.1 脑血管造影

DSA的最大优点是能识别痉挛的血管，允许即刻进行血管成形治疗或动脉内注射血管扩张剂的治疗。但DSA也有缺点，包括患者必须离开ICU，操作的危险（如医源性卒中，导管引起的血管破裂和剥离）。

2.2 CT扫描

常规CT扫描并不能直接发现CVS，但可能通过其他征象来判断发生CVS的风险。常用的CT分型标准为Fisher法[4]，Ⅰ型：无出血发现，几乎不发生CVS；Ⅱ型：弥散的薄层SAH，厚度1 mm，矢状面或横断面上面积在5 mm×3 mm以上，CVS的发生率为96；Ⅳ型：脑内或脑室内出血，无SAH，几乎不发生CVS。2006年Frontera提出改良的Fisher分级[5]。0级：未见出血，CVS的发生率为3；Ⅰ级：仅见基底池出血，CVS的发生率为14；Ⅱ级：周边脑池或侧裂池出血，CVS的发生率为38；Ⅲ级：广泛SAH伴脑实质内血肿，CVS的发生率为57；Ⅳ级：基底池和周边脑池、侧裂池较厚积血，CVS的发生率为57。灌注CT，在缺血危险区有加亮的区域，根据整个时间内对比剂的分布，可以检测脑血流。

2.3 经颅多普勒超声(TCD)

无必要反复做脑血管造影以发现CVS。TCD检查血流改变可发现CVS的开始和进展。MCA是最宜于TCD检查的动脉，其正常流速为30～80 cm/s。脑血管造影显示有CVS者，血流速度一般都120 cm/s；若140 cm/s，则预示将发生延迟性缺血性神经功能缺损（delayed ischemic neurological deficits DIND）；若200 cm/s者，多数将发生脑梗死，此时，管径狭窄多已超过原管径的50[6]。通常将MCA起始段的血流速度与ICA颅外段相比，称为Lindigarrd比例。若此值3，就可确定存在CVS。相似的指标用于后循环，比较颅内与颅外椎动脉的速率，以及基底动脉与颅外椎动脉的速率。通常在CVS高危险期间，即出血后3～10 d，每天都需要进行TCD检测。2001年Lysakowski 等[7]报道了TCD与DSA诊断CVS的对比研究，对MCA而言，TCD的敏感性和特异性分别为67和99，阳性预测值和阴性预测值分别为97和78。TCD在评估MCA远端痉挛，与近端相比是不可靠的。在连续监测中，瞬间对瞬间的血流速度有明显可变性，故有学者对这种技术的精确性提出置疑[8]。

2.4 单光子发射计算机扫描(SPECT)

SPECT是另一种无侵袭的检查方法，可提供直接解剖部位的脑灌注。在延迟性缺血性神经功能障碍（delayed ischemic neurologic deficits，DIND)发生之前可发现低灌注区，发现无症状的CVS。Jabre等[9]在研究中观察到SPECT对症状性CVS的敏感性比TCD低，但特异性比TCD高。

2.5 氙增强CT/脑血流检查

XeCT比CT平扫的诊断价值高，可提供与解剖部位相应的脑血流资料。脑血流≤20 ml?100g-1?min-1的区域可发生DIND，脑血流＜15 ml?100g-1?min-1则可能发生脑梗死。尽管这种方法有很高的诊断价值，但并不适合用于急诊的SAH患者，因为费时，患者难以配合。

2.6 MRI和MRA

MRI的敏感性利于发现有可能发展成DIND的无症状性梗死患者。Shimoda 等[10]在125例SAH患者连续做MRI的研究中，发现有57％的患者迟发性缺血病变，其中一半无症状。MRA是一种能显示血管形态的无创性检查方法，但其精确性不及脑血管造影。1997年Tamatani等[11]的研究表明，脑血管造影显示CVS的患者中有86.4可在MRA上发现痉挛。妨碍MRA诊断CVS的原因有脑内血肿、SAH出血量较多和动脉瘤夹伪影。

2.7 CTA

用电子束成像系统(EBIS快速CT)，或螺旋CT作连续体积薄层扫描，再将图像作三维重建，即能显示出脑动脉的形态。所得图像的清晰度接近DSA，比MRA更为逼真迅速[12]。有学者报道，CTA与DSA在评价近端和远端动脉CVS的严重性方面高度一致[13]。

2.8. 灌注CT和MRI灌注加权成像

这两种检测脑血流的方法，可以根据特殊的放射性影像特征，显示局部灌注的不对称性，提供敏感的缺血血管分布区的线索。根据整个时间内对比剂分布，在缺血危险区显示冷色调区域，可以进行半定量测定。灌注MRI与对急性缺血敏感的弥散加权影像结合，在识别高危区时极有价值[14]。Yavagal等[15]的研究显示，对TCD和DSA没有CVS证据，伴有或不伴有弥散加权影像异常，又存在无法解释的临床恶化的患者，进行灌注MRI检查，可以识别和发现微血管或远端血管痉挛。在用灌注加权研究的动脉瘤性SAH患者中，发现低灌注区，与DIND有良好的相关性，并比同时进行的弥散加权的异常区更大。15例伴DIND的患者均显示灌注加权改变，而TCD发现CVS证据者仅7例[16]

2.9. 颈静脉血氧饱和度检测

有一定侵袭性检测脑血流的方法有颈静脉血氧饱和度检测和直接的脑氧检测。通常选择优势侧颈静脉（大部分为右侧颈内静脉），因为该侧静脉接受大多数来自脑引流的血。需要放置导管的头端在颈静脉球的嘴侧，最初的读数用同时的动脉血气和氧饱和度校准，经导管头端的光纤可以直接检测瞬间静脉氧饱和度，从中推断脑氧摄取分数(oxygen extraction fraction，OEF)、脑氧代谢率和脑血流。然而，用这种检测颈静脉氧饱和度的方法，可遗漏血管痉挛引起局部缺血的区域，故最好用脑组织氧张力探针，其优点还可同时监测颅内压。

2.10 其他

脑微量渗析（cerebral microdialysis）是一种监测缺血的神经化学标记，发现CVS和迟发性脑缺血的技术。也可结合颅内压监测，检测谷氨酸盐、乳酸及其他代谢副产物，床边酶动力学反应连续监测以筛选兴奋性毒性(excitotoxic)细胞损伤[17、18]。在97例动脉瘤性SAH患者的研究中，83％的DIND患者在症状发生前就观察到提示缺血的神经化学变化[19]。另一个研究报道显示，脑代谢的缺血类型先于DIND出现达平均11 h[20]。这些结果虽然鼓舞人心，但脑微析的使用有其局限性，包括在非常有限的组织区域得到的测量值推算的困难，导管顶端周围反应性胶质增生降低了测量的准确性，基础神经化学值的可变性，在探针置入后的组织外伤等[21]。这些局限性不支持这种技术作为常规的诊断方式，用在动脉瘤性SAH患者中[22]。

3、CVS的临床诊断标准

目前一般认为CVS的诊断标准为：①在SAH后5～12 d发生，患者出现意识水平下降、局灶性神经功能缺损、颅内压增高、脑膜刺激征、血压升高、头痛、发热和低血钠症等，提示可能有CVS[23]；②上述症状要排除再出血、颅内血肿、脑积水、电解质紊乱等原因；③TCD检查，MCA的血流速度120 cm／s、大脑后动脉平均流速90 cm／s，椎-基底动脉系统的血平均流速60 cm/s，即可诊断为血管痉挛。用TCD检查来监测CVS的发生，目前正在得到逐渐的重视；④脑血管造影显示颅内血管痉挛。

根据脑血管造影，CVS可分为，①弥漫性：在动脉瘤近端和远端部分血管狭窄范围达2 cm以上，其中轻微者直径减少25～50，严重者直径减少超过50；②周围性：在远端部分血管狭窄范围达2 cm；③局限性：单个局部狭窄；④多个局限性：多个局部狭窄。

根据TCD检查的MCA的平均流速，120 cm／s 为轻度CVS，中度为140～ 200 cm／s，重度为200cm／s。

虽然大部分学者将DIND视为CVS的直接后果，但脑血管造影所显示的CVS范围与临床症状的严重性并不完全相符，有时脑血管造影虽显示有明显的CVS，患者无临床症状，有时有严重的临床症状而血管造影无CVS。部分患者应用钙离子拮抗剂等治疗后，DSA复查发现大血管痉挛没有明显好转，但是临床缺血症状却改善了。因此，DIND的发生，不仅与CVS有关，而且与SAH后脑组织的微循环改变，包括血管的变化、血流的变化、BBB的改变以及脑代谢的情况有关。尤其微血管痉挛引起微血管内形成广泛的微栓子，造成皮层微循环障碍，可能是DIND发生的重要原因[24]。此外，在诊断DIND时，应考虑因其他原因引起的迟发性神经功能障碍，如脑积水、脑水肿或再出血等，故可认为DIND是由多种因素造成的。

4、CVS的防治

慢性CVS的正确处理和防止DIND的发生是决定SAH患者预后的重要因素，但CVS的治疗充满困难和挑战。由于不是单一的机制可引起CVS，故难以有计划地执行标准的治疗方案。鉴于CVS的复杂性和多因性，有必要应用不同的方法进行治疗。对SAH后3～4 d开始的迟发性CVS，一旦患者有缺血症状，所有的治疗都难以奏效。因此，早期治疗显得十分必要，最好在介入或手术处理破裂动脉瘤后即刻开始。此外，应注意目前还没有一种治疗CVS的方法无不良反应。

在理论上CVS的处理有五个方面：①在SAH后，尽早预防CVS；②在发生CVS后，纠正动脉狭窄；③预防动脉狭窄引起的脑缺血；④治疗动脉狭窄引起的脑缺血；⑤保护脑组织免受缺血损伤。后三个方面的治疗与脑缺血的内科治疗是相同的，以下重点介绍前两个方面的治疗

4.1 预防CVS的方法

4.1.1 防止动脉瘤形成或破裂

包括避免吸烟和吸毒，筛选危险个体中的动脉瘤并夹闭未破裂动脉瘤，诊断和治疗伴警告性渗漏的动脉瘤等。

4.1.2清除蛛网膜下腔的凝血块

如果SAH发病48 h后再清除蛛网膜下腔凝血块，就不能有效预防CVS。而清除蛛网膜下腔凝血块的前提是妥善处理破裂动脉瘤，否则患者是不安全的。因此，建议最好在24 h内完成血管内治疗，48 h内完成手术治疗，获得早期清除蛛网膜下腔积血的时机。

机械性清除：对实施手术夹闭动脉瘤的患者，夹闭破裂动脉瘤后，用吸引器尽可能清除能显露的脑池内所有积血。

脑脊液引流：常用方法有①反复腰椎穿刺释放血性脑脊液；②脑池或脑室置管持续引流脑脊液；③腰椎穿刺置管持续引流；④枕大池置管持续引流。脑脊液引流已被证明是有效防治CVS的方法，并被广泛应用于临床[25]。2000年，日本学者Hamada[26]介绍了枕大池引流预防CVS的方法。其适应证为：Fisher分级为Ⅲ级，Hunt-Hess分级为Ⅰ～Ⅲ级，在动脉瘤完全栓塞后进行。2003年Hamada等[27]的研究表明，电解可脱性弹簧圈（GDC）栓塞动脉瘤后将微导管置入枕大池， 6万U尿激酶＋10 ml等渗盐水用微泵以0.5 ml/min的速度进行鞘内灌注，12 h重复灌注后拔管。48 h后CT复查证实基底池无血块。有症状CVS的发生率为8.9，低于不用尿激酶组的30.2；需要治疗的脑积水发生率为6，低于对照组的19。强调48 h内进行枕大池引流有效。我们的临床实践表明，引流后第2天复查CT，即可观察到出血量的明显减少，血肿中央的平均CT值和引流液中血红蛋白浓度随引流时间的延长而减少。

化学性清除：常用药物为组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂(tPA)及尿激酶，用药途径目前有采用脑池、脑室、腰椎穿刺或枕大池置管注射，效果比较尚待明确[28]。有研究表明，SAH后采用脑脊液引流+尿激酶或tPA注入，可有效防治病变发展，使血管及脑组织几乎不发生病理变化，且不增加不良反应，效果更明显[29]。维生素C+尿激酶脑池灌注预防迟发性CVS也是有效的。脑池内注入抗凝剂或抗栓药物，并摇动患者头部（head shaking），其目的是促进蛛网膜下腔血液的流动和再吸收，可增加疗效[30]。

4.1.3 药物预防CVS

钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂是目前最常用的预防CVS的药物，应用时机在SAH后急性期72 h内即开始，静脉应用效果可能优于口服，对已发生的CVS无效。常用药物包括尼莫地平、尼卡地平和尼非地平。目前公认效果较好的是尼莫地平，能改善所有级别SAH 伴发CVS患者的预后。尼莫地平常用剂量为2 mg/h静脉输入，口服剂量为40 mg/4 h，连续应用2～3周。德国21个神经外科中心对123例患者用尼莫地平治疗效果显示：用6O～90 mg／d，3周后停药，因脑血管痉挛所致死亡、植物状态及重残由55％降至25.9％[31]。尼卡地平主要在日本广泛用于CVS和DIND的保护性治疗，但其引起的全身低血压比尼莫地平更加严重[32]。

法素地尔(Fasudil)：法素地尔为5-异喹啉磺酰胺衍生物，又名 AT877或 HAl077,过去认为是细胞内钙拮抗剂，现在明确是Rho激酶抑制剂，通过抑制平滑肌收缩的最终阶段――肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管，可以扩张中、小动脉（如Willis环等），改善CVS引起的脑缺血症状，是治疗CVS的另一种强效的血管扩张剂。1995年6月在日本开始应用于临床，剂型为溶液，每支2 ml，含法素地尔30 mg，成人剂量为30 mg稀释于100 ml等渗盐水中静脉滴注，于30 min内滴完，3次/d，共14 d。法素地尔无严重不良反应，少数患者有轻度降血压作用，大多发生于注射后5 min内，降幅为2 mm Hg左右[33]。法素地尔治疗CVS的疗效已经得到了双盲随机对照试验的证实[34]。在276例SAH患者中，对于脑血管造影中的中、重度CVS，治疗组比对照组减少38(P＝0.002 3)；对于有症状CVS，治疗组比对照组减少30(P＝0.024)；对于重度残疾、植物状态和死亡等不良后果，治疗组较对照组减少54(P＝0.015 2)。两组出现CVS症状的时间和再出血发生率差异无统计学意义。2006年，在法素地尔与尼莫地平的对照试验中，证实法素地尔试验组的症状性CVS发生率低于尼莫地平对照组[35]。2007年法素地尔上市后，调查研究1995―2000年共1462例患者接受了治疗，进一步证实法素地尔疗效优于或至少相当于尼莫地平，其不良反应更少，用法更加简单[36]。然而，该药仍有一些局限性，如脱水和作用时间短，仍不能确定在靶组织中的有效浓度和最佳输入方法。此药国内已有生产，已进行二期临床试验，结果应用法素地尔与尼莫地平比较，其疗效差异无显著性，但使用安全性和依从性方面法素地尔优于尼莫地平[37]。

奥扎格雷钠（（Sodium Ozagrel）是强大的TXA2合成酶抑制剂，能抑制TXA生成，同时促进PGI的生成，因而具有抗血小板聚集、扩张血管、增加血流量和供氧作用，在日本常与法苏地尔或其它药物联合应用于治疗CVS。注射用奥扎格雷钠，商品名莱澳，成人剂量为80 mg，稀释于250 ml等渗盐水或5％葡萄糖溶液中静脉滴注，2次/d，二周为一疗程。虽然，有个别报告认为其无效，但大多数研究支持奥扎格雷钠能通过抑制痉挛动脉中血小板凝聚，从而减轻CVS的严重性，增加CBF。但目前还没有多中心，对照，双盲研究证明其治疗的有效性。

其他：在药物预防CVS方面，内皮素(ET)受体拮抗剂及其合成抑制剂，促进一氧化氮(NO)合成的药物，K离子通道活化剂、血小板凝集抑制剂和血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂等，在实验中证明对CVS有效，但仍未见临床使用的报道。丝裂素激活蛋白激酶(MAPK)抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、多聚二磷酸腺苷(ADP)核糖多聚酶抑制剂，这些药物可能具有很好的前景。另外，药物缓释装置的应用，可有效控制局部药物的浓度，避免产生严重的不良反应，有良好的应用前途。

4.2 治疗CVS的方法

4.2.1 CVS高危期破裂动脉瘤的治疗

CVS期，发生动脉瘤再出血的风险较大，延期手术并不是很好的解决方法。Wikholm等（38）比较了SAH后3～14 d与0～2 d进行血管内治疗的结果，发现两组的短期疗效差异无显著性，提示在CVS期进行血管内治疗并不增加危险。Murayama等[39]报道了伴发严重CVS动脉瘤的血管内治疗结果，12例患者中优良6例、中残2例、重残3例、死亡1例。另外，CVS期血管内治疗无需打开脑池和牵拉肿胀的脑组织，不必进行控制性降压和采用临时夹阻断载瘤动脉，从而减少了脑缺血的发生。瑞金医院神经外科165例破裂脑动脉瘤患者中，有45例在SAH后4～14 d接受血管内治疗，3个月时GOS评分优良37例、中残3例、重残2例、死亡3例（严重的弥漫性CVS）。我们认为，对CVS期入院的SAH患者，只要微导管能通过狭窄的载瘤动脉，不管是否存在CVS，均应尽早进行血管内治疗。