硬化性胆管炎治疗

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硬化性胆管炎的治疗方案~

治疗原则应是切除病变胆囊,取尽结石,解除胆道受压梗阻,修补胆管缺损及通畅胆汁引流。胆囊三角处常常粘连严重,有时该处形成炎性纤维瘢痕组织,或者胆囊管极度缩短、扩张而致胆囊以及三管结构解剖关系不清,或者由于胆囊胆管瘘,胆囊极度萎缩,胆囊壁极度增厚,与胆囊管连接在一起,很难发现胆囊管。因此,手术时不能按照常规方法解剖胆囊三角。Csendes和Bear认为在分离胆囊与Calot三角时,可采用以下方法:由胆囊底部逐步解剖分离至颈部认清三管关系直接切开胆囊底部,吸尽胆汁取出结石,胆道探子探明胆道结构,或从胆囊颈部插入导尿管行胆道造影以明确胆道解剖关系。Ⅰ型:若经判断无内瘘且胆囊颈或胆囊管与肝总管之间有间隙存在,可紧贴胆囊小心分离,切除胆囊;也可先取出结石,再切除胆囊。对于粘连严重的,可将保留颈部的胆囊大部切除,再将残余的胆囊黏膜灼烧,而避免分离胆囊三角。若发现胆囊管处存在结石,需将结石先挤回胆囊或切开取石,再切除胆囊。对于极少数不存在胆囊管的患者,需保留足够的胆囊颈,并将其缝合,以避免结扎引起肝和(或)胆总管扭曲狭窄。若造影发现有肝总管狭窄,需切除胆囊后另行胆总管切口,留置“T”管引流。Ⅱ型:在打开胆囊底后,若发现有胆汁源源不断地流出,往往提示有瘘的存在;或术前检查已证实有瘘存在时,可利用胆囊壁修补瘘口。它的解剖基础是双胆囊动脉供血(72.2%)及双胆囊动脉起始位置的不同(43%),切除部分胆囊壁,利用残余壁片组织修补瘘口,其优点是血供好并有相似的黏膜,但修补要无张力。修补比直接缝合好,可避免炎症水肿的瘘口撕裂扩大,造成术后胆漏和肝总管狭窄,同时可通过瘘口或另做胆管切口留置“T”管,当“T”管经瘘口放置时需将补片围绕“T”管修补缝合。“T”管应留置至造影显示胆道正常为止,一般为3~6个月不等。若胆囊壁因血供欠佳或不足时,可选用肝圆韧带。肝总管空肠Roux-enY吻合术,适用于瘘口大于胆总管周径2/3,或肝总管壁破坏严重修补后可能并发胆管狭窄胆瘘的Ⅲ或Ⅳ型患者。也适合于解剖时胆总管已横断损伤的患者。如胆总管离断的距离<10mm,胆管的断端口径相差不多,可游离肝脏周围韧带和十二指肠降部侧腹膜以减少吻合张力,行胆总管端端吻合术。在胆管无张力下吻合是手术成功的关键,并选择合适的T管支撑引流。 腹腔镜胆囊切除术(laparoscopiccholecystectomy,LC)多数学者认为行LC时中转开腹手术的指征。随着腹腔镜手术经验的积累、手术技术的提高、手术器械的更新,LC在处理硬化性胆管炎方面已经有了较大的突破。1992年英国的Binne等就提出腹腔镜下胆囊切除加内镜下胆道外引流治疗。1995年意大利的Silechia等报道了3例腹腔镜下修补Ⅱ型缺损成功,证明LC对硬化性胆管炎的治疗亦是安全有效。1998年,Kok等用腹腔镜治疗6例综合征,仅1例中转开腹,随访8~17个月,无并发症发生。李际辉等报道行LC治疗i综合征54例,50例Ⅰ型者46例成功实施LC,4例胆总管损伤者也一期完成缝合修补,4例Ⅱ型者中3例一期缝合瘘口,1例用部分胆囊壁组织缝合覆盖于瘘口,术后随访7~50个月无并发症发生。Yeh等同样发现LC治疗硬化性胆管炎是可行、安全的,特别是Ⅰ型。硬化性胆管炎的LC重点在于:仔细分离慢性粘连,不要用电烧,防止电烧意外损伤,最好用分离钳钝性分离,使用超声刀效果更佳;逆行分离胆囊;如果肝总管缺损较大,修补困难,要及时中转开腹手术,对肝总管缺损超过肝总管周径2/3的最好中转开腹手术。但也有不少学者鉴于患者胆囊三角的解剖变异和严重的纤维粘连,不提倡用腹腔镜治疗。Schafer等总结13023例LC病人中39例,其中Ⅰ型34例,Ⅱ型5例,Ⅰ型中转开腹率74%,Ⅱ型100%开腹手术。总之,随着LC技术的成熟,在腹腔镜专业中心,硬化性胆管炎不是LC的绝对禁忌证。

硬化性胆管炎是胆管壁的一种慢性非细菌性的炎性疾病,长期的胆管炎症会使管壁增厚、管腔狭窄变细,影响到胆汁的正常流动。病变可局限于胆管的某一部分,但有时整个肝内、外胆管系统都有这种病理改变。硬化性胆管炎是一种很少见的疾病,对其真正的发病原因尚不清楚。

原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)由Delbet 于1924年首次报告,其自然病史表现为进行性胆管炎症闭塞,不规则狭窄,肝内胆小管消失,狭窄区近端胆管扩张。缓慢进展,导致门静脉高压。胆汁性肝硬化和肝功能衰竭。
自从ERCP广泛应用后,本病的报告增多。原发性硬化性胆管炎无明确病因,可伴发于炎症性肠病,全身性纤维化疾病和自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮,系统性硬化,干燥综合征,I型糖尿病,自身免疫性溶血性贫血和肾小球肾病等。
炎症性肠病患者作肝功能筛查可见3%-14.0%有明显的肝功能异常,加作胆道造影可见2.4%-4.0%的炎症性肠病患者患有PSC。全结肠溃结患者中,可检出5.5%有PSC,而仅有结肠远端病变的 炎症性肠病病人中仅有0.5%患PSC。而在一大组南非的Crohn’s病患者中1.2%检出有PSC。PSC病人中60%-80%的患有炎症性肠病,其中大部分是溃疡性结肠炎,Crohn’s病仅占约7%。
一、病理
剖腹探检查术中可见PSC引起胆总管增厚,呈硬化的条索伴炎症粘连,较大的胆管中可见胆汁淤泥或软的胆色素性结石,胆囊本身也可有纤维化性囊壁增厚和慢性炎症改变。从作肝移植的 PSC病人切除的 肝脏可见有PSC的特征性改变,包括1.较大胆管有薄璧的囊状或管状扩张,伴半圆形或环形的纤维化嵴形成。2.胆小管形成纤维化条索伴管腔部分或完全的胆管上皮闭塞。上述病变与胆管造影时的念珠状或断枝状改变一致。
PSC病人的肝组织活检标本可见胆管周围向心型纤维化,形成洋葱状纤维化或纤维化性胆管炎,但典型改变仅见于一半有其他临床表现的PSC病人。胆管周围纤维化可伴有多种炎性细胞浸润,有淋巴细胞,中性白细胞,浆细胞和嗜酸性细胞。炎症可扩展到肝实质细胞形成碎屑样坏死的病理表现,易误诊为慢性肝炎。胆管病变导致铜排出受阻,肝实质细胞染色时铜含量增多,与Wilson病相当。PSC病人中血管性病变不常见。
经ERCP胆管显影是诊断和评估PSC的主要手段,为使肝内胆管良好充盈在ERCP导管近端可加一个气囊。通常PSC病人同时有肝内和肝外胆管病变,15%-30%病人仅有肝内胆管病变;而仅有肝外导管病变的PSC病例较少见。PSC病人典型的胆管造影表现为弥漫分布的多灶性狭窄,长度约0.2-2.0cm,念珠状改变具有高度特征性,胆管扩张段可呈囊状或憩室样突出。可见管壁不规则,特别在胆总管明显,肝内胆管小分枝内造影剂常充盈不良。
PSC病人中15%-20%有胆囊和胆总管异常,但在 ERCP时表现可不明显。
二、病因与发病机制
原发性硬化性胆管炎(PSC)的病因与发病机制还不清楚。已提出一些假设,其中以自身免疫机制有较多支持。
(一)肝肠毒素机制
提出有一些肝和肠中的毒性物质通过腔内而到达胆管;产生类似PSC的胆管弥散性损害。PSC与溃疡性结肠炎密切相关,从而提出炎性肠粘膜可产生损害胆管的物质。但动物实验结果多变。PSC与肠炎的发病时间相关关系也不一定。最多只能说PSC与炎症性肠病是对某一不明病因的共同反应。
(二)感染因子
未做外科介入的PSC病人,很少患细菌性胆管炎。继发感染可导致胆管炎性破坏。某些病毒如巨细胞包涵体病毒和reovirius 3型病毒对胆管上皮有亲和力,可产生新生儿胆管闭塞。新型隐球菌感染可产生硬化性胆管炎,但资料不多。
(三)遗传和免疫因素
曾有报告HLA-A,B8,DR3 与PSC相关,也多见于溃疡性结肠炎病人。80%-88%PSC病人的血循环中补体C3,C4,和免疫复合物滴度增高。也有研究提出PSC病人有细胞免疫缺陷,血液中CD8型T淋巴细胞减少,而B细胞增多。但确切的意义还不清楚。
三、临床表现
大多数PSC病人在25-45岁就诊,在新生儿和老年人中也有诊断,男性病人较多,男女比例为1.5:1~2:1.在不伴炎症性肠病的PSC病人中,男女比例相似。
(一)症状与体征
常见的就诊症状是黄疸,(30%-72%),瘙痒(28%-69%)和右上腹痛(24%-72%)。多数PSC病人起病隐匿,但偶也有起病像急性肝炎的。病人体重减轻是继发于食欲减退和吸收不良。未做过外科治疗的PSC病人很少有寒战高热等急性感染性胆管炎的表现。在大系列报告中无症状PSC占20%-44%。但作为溃疡性结肠炎筛选结果可发现这些无症状PSC病人的胆管造影结果却比较明显。
体检可见黄疸和肝肿大,1/3病人有脾肿大,晚期病人可有蜘蛛痣和肌肉萎缩。
(二)实验室检查
PSC病人的血清AKP常增高3-5倍,同时相应地可有γ-GT浓度升高。6%的PSC病人可有血清AKP浓度正常,通常这些病人有低血磷,甲状腺功能减退,和血锌、镁浓度降低。血清转氨酶浓度可增高,但很少超过正常值的3-4倍。血清胆红质浓度增高。血清白蛋白浓度降低和凝血酶原时间延长提示病情属晚期,营养不良或维生素K缺乏。PSC病人的白细胞计数通常正常,合并细菌性胆管炎时中性白细胞增多。少数病人有明显的嗜酸性细胞增多,意义不明。
PSC病人的血清免疫球蛋白浓度常增高,主要是IgM浓度增高,其次是IgG和IgA。PSC病人中1/3可检出非特异性自身抗体,如抗核抗体,抗平滑肌抗体。抗线粒体抗体通常检不出。由于铜排出异常,血清铜蓝蛋白和血清铜浓度可增高。P-ANCA抗体在 PSC病人中阳性率可达50%-70%,但没有特异性,自身免疫性肝炎和炎症性肠病也 常有 p-ANCA 阳性。
四、并发症
PSC病人的慢性胆汁潴留导致脂肪和脂溶性维生素吸收不良,脂肪泻和钙质不足。可出现维生素A、D、K、E缺乏的表现;如夜盲和骨质疏松。PSC的自然病史进展缓慢,但纤维炎症可侵犯肝实质细胞,形成胆汁性肝硬化和门脉高压,食管静脉曲张和腹水。导致PSC病人死亡的最主要原因是肝功能衰竭。
25%PSC病人在胆道造影时可见胆道结石,主要是在胆囊内的胆红素结石,长期胆汁潴留导致胆汁瘀滞形成胆色素结石。黄疸明显加重的病人要注意有无胆总管结石。
PSC病人做ERCP时可发现8%-77%有胰腺病变,胰管也可出现弥漫性不规则改变,狭窄和念珠状改变,但一般不影响胰腺外分泌功能。急性胰腺炎症状在PSC病人中是罕见的。胰腺疾病本身可继发硬化性胆管炎,属继发性硬化性胆管炎。
临床和病理资料提示PSC是一种癌前病变,溃疡性结肠炎病人的资料提示,在并有PSC的 病人中已有原位胆管癌。PSC病人的 尸检中30%-40%有胆管癌。
做肝移植的病人中23%-33%有胆道癌。癌位于胆总管,胆囊,胆囊管和肝内胆管发生比率相似。
PSC病人合并胆道癌较难诊断,无特异性症状。PSC病人出现黄疸迅速加重,体重下降或腹部不适时应考虑合并胆道癌。联合测定CEA和CA19-9的诊断阳性可达86%,但也不特异。胆道造影示扩张和狭窄加重,出现息肉样病变提示癌变。CT见胆管壁向心性增厚>5mm提示胆管癌,但CT可漏诊50%。
患溃疡性结肠炎和PSC的病人中,45%有肠粘膜不典型增生,而仅患溃疡性结肠炎的病人中仅有16%有不典型增生。
五、诊断与鉴别诊断
确定PSC的诊断的金标准方法是经ERCP作胆道造影,但只损害小胆管的PSC,,造影也可能看不清。超声显像常不能看清胆管扩张和狭窄,但可用于检查肿快和显著的胆管扩张,排除各种因素引起的继发性胆管炎。99mTc标记的化合物静脉注射可作胆道显像,但图像分辨率不及X线造影剂,诊断的敏感度和特异性均较差。MRCP的诊断效果较好,诊断PSC的准确性达到90%。
经胆道造影诊断PSC后,肝穿刺活检的诊断价值不大。活检检查中,纤维化性胆管炎和纤维闭塞性胆管炎虽然支持PSC诊断,但阳性率只有40%和9%。最近美国Mayo Clinic 总结肝组织活检对PSC的诊断意义时认为:在79例经胆道造影已诊断PSC的病人中,78例(98.7%)的肝组织活检未能发现不典型表现,不影响治疗决策。仅一例同时有PSC和自身免疫性肝炎表现,需加用肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤治疗。所以认为PSC病人经胆道造影确诊后不必常规行肝穿刺活检。
鉴别诊断中,原发性胆汁性肝硬化病人很少患炎症性肠病;患者的抗核抗体和抗线粒体抗体滴度较高,肝活检有广泛的碎屑样坏死和胆管造影正常,可与PSC鉴别。意大利学者总结了70例自身免疫性肝炎,142例原发性胆汁性肝硬化和23例PSC的资料,发现PSC和自身免疫性肝炎重叠(Overlap syndrome)的发生率很高,占30.4%。
胆管癌作为PSC的并发症,鉴别较难。除了准备做肝移植外,通常无指征作剖腹探查。
在不伴炎症性肠病或其他自身免疫性疾病时,不能单独根据肝功能改变作出PSC诊断。必须加作胆道造影。转移性肝癌和肝硬化病人胆道造影也可呈断枝状改变,需加做CT或组织活检鉴别。
继发性硬化性胆管炎可根据病史鉴别
先天性肝内胆管扩张(Caroli病)和胆总管囊肿可表现为黄疸和胆管炎,超声,CT和胆管造影见胆管扩张,可明确诊断。
六、治疗
因病因不明,PSC无特异性治疗方法。目前采用的一些治疗PSC的方法企图延缓疾病进展和减少并发症,还是经验性的,大多数是不成功的。PSC病情本身可有自发性波动,所以判断疗效也难。
(一)针对PSC的治疗
根据PSC与炎症性肠病有密切关系,曾有人试用结直肠切除,但未证明有效,所以本法只适用于已有临床结肠并发症的 病人。急性细菌性胆管炎是应用抗菌素的指征。但不适用抗菌素治疗PSC。
曾用免疫抑制剂治疗PSC,仅个别病人有效,有资料报告用熊去氧胆酸10mg-15mg•kg-1•日-1,可使PSC病人的血清转氨酶、AKP和胆红素浓度降低,熊去氧胆酸的作用机制还不完全清楚,也不能肯定改变PSC的自然病史。熊去氧胆酸治疗无明显毒性和副反应,每次300mg,每日三次口服是合理的,但价格较贵。
最近的循证医学资料表明,熊去氧胆酸能显著改善PSC病人的生化异常,能降低血清胆汁酸浓度,AKP、AST和γ-GT水平,不能增加血清白蛋白浓度。但对PSC病人总的临床治疗效果还无肯定的结论。
(二)并发症的治疗
消胆树脂每次7-8g,可减轻搔痒,一日三次,餐前服用常有效。其他止痒治疗包括苯巴比妥60mg睡前服用,具有诱导细胞色素酶P-450和促进睡眠的作用。重症PSC病人有晚期肝病(低蛋白血症和凝血酶原时间延长,门脉高压)和严重胆管狭窄时,可考虑作肝移植。在美国,PSC已是肝移植的第四位病因。肝移植后3-5年的存活率是85%-92%,而且生活质量很好。采用胆总管、空肠 Roux-Y胆道吻合,比直接供受体胆总管吻合效果更好。因为受体的 胆管可能已有PSC病变。移植肝仍可能发生PSC,但发生率不高。已发生胆管癌的病人不应做肝移植。PSC病人做肝移植后,主要引起死亡的原因是结肠癌,所以应定期作肠镜检查。
(三)介入治疗和手术治疗
经皮或经内镜作胆管狭窄梗阻的介入治疗有时取得一定效果。气囊使狭窄部位扩张或采用支架,以后常有狭窄复发。肝外胆管狭窄可作胆总管空肠吻合术或肝管空肠吻合术。少数病人有效。通常需要重复治疗措施。
七、预后
PSC的病情和自然史多变,黄疸偶可自行消退。根据文献PSC病人中位存活时间在9-12年,主要的死亡原因是肝功能衰竭,其次是胆管癌。

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