重组人生长激素治疗生长激素缺乏

概述：

孩子身高低于同年龄、同性别正常儿童平均身高的2 个标准差或在第3百分位以下,常由各类病理性因素所致的生长障碍，临床上诊断为矮小症。造成儿童矮小症的常见病因之一为生长激素缺乏症(growth hormone deficiency GHD)。生长激素(GH) 是人体生长不可缺乏的成分,它主要通过刺激肝脏分泌类胰岛素样生长因子( IGF-1) ,作用于骨和软骨引起身高增长,同时能够促进人体蛋白质合成,促进脂肪分解,调节体内水盐平衡,以保证人体生长的需要。GH 在人的一生中都可产生,在骨骺愈合、身高停止增长后仍具有重要的生理和代谢作用。

引起生长激素缺乏症的病因有多种,包括下丘脑促生长激素分泌激素的分泌缺失,垂体本身的病变(如垂体先天缺如、肿瘤、外伤、放射损伤) ,中枢神经系统感染以及一些遗传基因的异常。单纯缺乏GH 者称为单纯生长激素缺乏症; GH 缺乏伴有其他激素缺乏者,称为多种垂体激素缺乏症,其中以伴促性腺激素(GSH) 缺乏最常见,其次为伴促甲状腺素(TSH) 缺乏,伴促肾上腺皮质激素(ACTH) 缺乏者最少见。

一、生长激素缺乏症的诊断

临床表现　身材矮小是本病最突出表现。一般出生时身高、体重均正常,大多在1 岁后会发现生长速度明显减慢,随年龄增长生长落后日益明显。典型者身高常低于同年龄、同性别正常健康儿童2 个标准差以上,成年身高极不理想，常低于父母亲平均身高1. 5 个标准差,且显著低于成年平均身高。每年身高增长速率不足4~5厘米,肢体匀称、稍胖,腹脂堆积,圆脸、娃娃面容,高音调声音,出牙、骨化中心发育均延迟,骨龄常落后实际年龄2岁以上,智力正常。 多种垂体激素缺乏症者有相应临床表现。

若GH 缺乏伴GSH 缺乏,患儿成年后仍然缺乏第二性征,性腺不发育,最终没有生育能力;伴TSH 缺乏者,可有甲状腺功能低下的一系列症状。临床表现为胃纳小,不喜动,皮肤粗糙黏液水肿,便秘怕冷反应迟钝。实验室检查T4 降低,但不伴有TSH 升高。骨龄落后更加明显。GH 缺乏同时伴有ACTH 缺乏者,可有低血糖,低血压虚弱无力,甚至晕厥。追问病史可发现个别患儿在新生儿期有低血糖,黄疸延迟消退, 小阴茎或产时损伤。

二、主要特殊实验室检查

因可能造成患儿矮小的病理性因素很多，需要做全面检查才能明确病因，如骨龄，微量元素、甲状腺、肝、肾功能、血、尿常规、血糖、胰岛素，血脂，IGF-1及IGFBP-3，生长激素激发试验，性激素水平、B超，垂体MRI等，另对于矮小女童还需做染色体核型分析，排除特纳综合征可能。

1、生长激素激发试验　正常人GH呈脉冲式分泌,一次随机测定GH 基础值，对诊断垂体分泌GH是否缺乏无临床意义。以前应用筛查生长激素的生理性方法：如在运动或睡眠后垂体分泌GH增加时取血,测定GH的方法，因检查误差较大，已经被临床淘汰。现在最常用的方法是通过药物刺激试验,促进体内GH水平增高,经多次分点抽血测定，观察血液中GH的动态变化，了解下丘脑-垂体储存、合成和分泌GH的能力，明确有无GH缺乏，是生长激素缺乏确诊的必要检查。

比较常用的刺激药物有精氨酸、可乐定、左旋多巴等。选择作用不同的两种药物激发试验,GH 峰值小于10μg/L ,可确诊为生长激素缺乏症。测定需空腹抽血，一般孩子4岁左右后就可以测定，依从性良好!

2 、IGF-1 和IGFBP-3 测定　对诊断生长轴的异常有帮助,血浓度稳定,前者与年龄、营养状况相关,后者与年龄相关较少,且不受营养不良的影响。IGF-1和IGFBP-3可反应内源性GH的情况，几乎没有昼夜变化，因只需单次抽血测定，目前临床常做为年龄较小儿童及疑似生长激素缺乏患儿的的筛查检测。

3 、骨龄及MRI　骨龄能较精确的反映人从出生到完全成熟中各年龄阶段的发育水平，常用于内分泌疾病，发育、营养障碍、遗传代谢性疾病的分析诊断。生长激素缺乏患儿，骨龄常落后实际年龄2 岁以上。头颅MRI(头颅核磁共振)检查有助于发现颅内肿瘤或先天性垂体缺失，检查应着重于蝶鞍区切层扫描,包括下丘脑、垂体、松果体等部位，应注意垂体高度或体积,垂体柄的解剖特征,垂体后叶的位置,以及时发现病灶。

三 、生长激素缺乏的诊断标准

诊断生长激素缺乏症应首先排除其他原因引起的矮小,如Turner 综合征、甲状腺功能减低症、慢性器质性疾病和骨代谢疾病等。目前诊断生长激素缺乏症的标准为:

1 、身高低于正常同年龄、同性别儿童平均身高2 个标准差以下;

2 、骨龄落后实际年龄2 年以上;

3 、每年身高增长 4cm;

4、 两项药物刺激试验GH 分泌峰值小于10μg/L ;

5 、匀称性矮小,腹部皮下脂肪较多,智力正常。

四 、生长激素缺乏症的治疗

生长激素缺乏症是应用GH 治疗的绝对适应症。从上世纪50年代的尸垂体源性生长激素到1985 年基因工程体外重组人生长激( rhGH) ，临床使用已经有半个多世纪了。近30 年来,随着分子生物学技术的不断发展, 目前临床应用的rhGH和人GH 结构完全相同,纯度高,质量好,经全世界数百万患者的应用,尚未发现任何有定论的、严重的副作用，在医师的指导下使用，常规副反应也可以规避，保证用药安全。

1 、剂量，确诊为生长激素缺乏的患儿,常规rhGH 用药剂量以每天每公斤体重0.1~0.15IU为宜 ，每晚睡前皮下注射,可一直用至骨骺融合才停药。对于已进入青春期开始治疗者( 尤其遗传身高不高者) ,一般建议剂量偏大,可用至每天每公斤0.15~0.2IU 目的是仿效正常青春期的高GH 分泌方式以及克服青春中、后期发生的GH 抵抗以及获得如同正常人的青春期身高突增。

2 、疗程，疗程不宜短于1~2年，开始治疗的时间越早,持续时间越长,疗效越好，对终身高的改善帮助越大，短期治疗，治疗效果有限，意义不大。治疗后会出现追赶性生长，缩小和同龄孩子的身高偏差。一般临床上4周岁就可以开始治疗，病情严重者2岁后就需开始治疗!

3、 随访监测，患儿用药期间，应定期随访，测量记录身高，体重变化，监测相关生长指标，以便及时发现问题，及时纠正和调整用药剂量，保证治疗效果。

(1) 甲状腺功能:部分患儿开始治疗后，可能会出现亚临床甲低症状者，无明显临场表现，但为了保证GH治疗效果，需及时补充甲状腺素纠正。

(2) 血IGF-1 和IGFBP-3 治疗过程中需要定期监测，使IGF-1 和IGFBP3 水平维持在一定水平范围,是保证疗效和避免副作用的有效指标。

(3) 骨龄:应每6 个月定期复查一次。对近青春期及已进入青春期者更应密切监测。

总结：生长激素缺乏是重组人生长激素的绝对适应症，近60年的临床使用回顾分析，对于改善GHD患儿身高，效果明确，长期治疗安全有效，无严重不良副反应!在专科医师的指导下治疗，定期随访监测相关生长指标，可规避常规不良反应，保证治疗效果。患儿起始治疗年龄越早，效果越佳，对于终身高的改善也越大。