“三阴”乳腺癌的分子分型和治疗策略

~ “三阴乳腺癌”特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性的乳腺癌患者。按分子分型，乳腺癌分为：luminal型、HER-2（＋）型和Basal-like型。Basal-like型分子表达为ER（－）/PR（－）/HER-2（－），相当于三阴乳腺癌，特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达。对基底细胞样癌目前没有公认的定义，但对基底细胞样癌基因表达的定义有如下几种：①ER（－）/HER2（－），CK5/6（＋）和/或EGFR（＋）。②CK5/6（＋），caveolin1（＋），CAIX（＋），p63（＋）或CD117+。③CK5/6（＋）和/或CK14（＋）。④CK5/14（＋）。
本型乳腺癌5年生存率不到15，多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，c-kit、p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。肿瘤侵袭性强，易发生局部复发及远处转移，与基底细胞样乳腺癌和BRCA1基因突变相关性乳腺癌有较多相似特征。
三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。
“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌对化疗、放疗敏感性较高，但如果只是常规的标准治疗，其预后依然很差，无复发生存和总生存较低。目前还没有针对三阴性乳腺癌的治疗指南，其治疗一般按预后差乳腺癌治疗常规进行，术后辅助化疗选择含蒽环类紫杉类方案。新辅助化疗中在接受含紫杉类和蒽环类的新辅助化疗后，可获得较高的病理完全缓解率。铂类药物用于新辅助化疗正在研究中。
转移性三阴乳腺癌病情发展迅速，姑息性化疗的研究有以下几方面： 微管稳定剂Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone；卡铂/顺铂；抗血管生成Bevacizumab、Sunitinib；EGFR抑制剂Cetuximab、Erlotinib等。在新药研究中，依沙匹隆被证实与卡培他滨联合应用于对蒽环类及紫杉类耐药的晚期乳腺癌及三阴乳腺癌较单用卡培他滨疗效为好。
“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，但部分三阴乳腺癌高表达EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。
目前国际上正在进行EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼在三阴乳腺癌治疗中的作用的研究。在许多存在BRCA1缺失或变异的三阴乳腺癌患者中，由于BRCA1在DNA修复mRNA转录及细胞周期校对中起重要作用，BRCA1基因缺失者发展成为乳腺癌者风险高达82，BRCA1基因突变者发展成为乳腺癌的风险为5，对此的相关研究表明存在BRCA1缺失或变异的患者对破坏DNA化学结构的药物（如烷化剂、铂类、丝裂霉素）有效，而对作用于微管蛋白合成的药物（如紫杉醇、长春碱类）效果较差。
三阴乳腺癌患者经过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴乳腺癌患者更高的局部复发率，即经放疗后三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相接近。三阴乳腺癌理论上对DNA毒性药物有效，也因此也对放疗有效。

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